·據(jù)行業(yè)媒體Stat News報(bào)道，在輝瑞宣布中斷減肥藥Lotiglipron研發(fā)后，公司股價(jià)下跌近4%。投資銀行Evercore ISI分析師Umer Raffat表示：“不管是從GLP-1藥物研發(fā)來(lái)看，還是從更廣泛的創(chuàng)新藥研發(fā)生產(chǎn)角度來(lái)看，這對(duì)輝瑞都是一個(gè)巨大的挫折?！?/p>

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月26日，據(jù)行業(yè)媒體Fierce Biotech報(bào)道，美國(guó)藥企輝瑞（Pfizer）宣布終止口服減肥藥Lotiglipron的臨床開(kāi)發(fā)。

(資料圖)

據(jù)Stat News報(bào)道，在輝瑞宣布中斷Lotiglipron研發(fā)后，公司股價(jià)下跌近4%?！盎颊吆歪t(yī)生通常更喜歡每天服用一次的藥物。當(dāng)然，他們會(huì)推進(jìn)Danuglipron（輝瑞另一種口服減肥藥）的研發(fā)，但這不是最佳選擇。”投資銀行Evercore ISI分析師Umer Raffat表示：“不管是從GLP-1藥物研發(fā)來(lái)看，還是從更廣泛的創(chuàng)新藥研發(fā)生產(chǎn)角度來(lái)看，這對(duì)輝瑞都是一個(gè)巨大的挫折。”從2023年初到當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月26日，輝瑞股價(jià)已下跌約 29%，Umer Raffat分析認(rèn)為，這可能也與輝瑞一直專注新冠疫苗研發(fā)，但現(xiàn)在該市場(chǎng)已逐漸“遇冷”有關(guān)。

輝瑞官方表示：“我們終止Lotiglipron的臨床研究，是基于該藥物在1期臨床試驗(yàn)中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，以及在二期臨床試驗(yàn)中轉(zhuǎn)氨酶（會(huì)造成肝功能受損的酶）升高的測(cè)量結(jié)果?！辈贿^(guò)，雖然終止了Lotiglipron的開(kāi)發(fā)，但公司還將繼續(xù)推進(jìn)同類候選藥物Danuglipron的后期開(kāi)發(fā)。

Lotiglipron和Danuglipron均為GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動(dòng)劑，該類藥物最早作為注射類藥物用于2型糖尿病治療，后來(lái)被發(fā)現(xiàn)有助于控制食欲和體重，逐漸成為減肥“網(wǎng)紅藥”，同時(shí)給藥方式也由注射改為了口服。與注射類藥物相比，口服藥物的制備和包裝過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，因此成本更低廉。

目前，丹麥藥企諾和諾德（Novo Nordisk）、美國(guó)藥企禮來(lái)（Eli Lilly）、輝瑞（Pfizer）和中國(guó)信達(dá)生物制藥集團(tuán)均在進(jìn)行口服類GLP-1減肥藥物研發(fā)。目前，禮來(lái)研發(fā)的Orforglipron、輝瑞研發(fā)的Danuglipron和信達(dá)生物研發(fā)的Mazdutide均已完成2期臨床試驗(yàn)，諾和諾德研發(fā)的口服類司美格魯肽正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。

在減重效果方面，服用司美格魯肽的參與者在給藥 68 周后體重減輕率為 12.7%；服用Mazdutide的參與者在給藥24 周后體重減輕率為15.4%；服用Orforglipron36 周后，參與者的體重減輕率為 12.4%。禮來(lái)表示，服用Orforglipron的患者，體重在第 36 周時(shí)尚未達(dá)到穩(wěn)定水平，可能隨著時(shí)間的推移繼續(xù)下降。服用Danuglipron的參與者在給藥16周后平均減輕4.17公斤，輝瑞方還未給出體重減輕率。

在服藥便利性方面，司美格魯肽需要在空腹時(shí)飲水服用；Danuglipron是三款藥中唯一需要每日服用兩次的藥物。據(jù)Stat News報(bào)道，輝瑞將開(kāi)發(fā)Danuglipron的緩釋版本，該版本未來(lái)可能實(shí)現(xiàn)每天給藥一次，不過(guò)在此之前，輝瑞先要對(duì)Danuglipron進(jìn)行每天兩次給藥的3期臨床試驗(yàn)。（詳見(jiàn)澎湃科技報(bào)道《“減肥神藥”口服片風(fēng)頭更勁，全球GLP-1賽道競(jìng)爭(zhēng)白熱化》）

當(dāng)前，GLP-1藥物的減肥藥研發(fā)正朝著雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)方向發(fā)展。最先占領(lǐng)市場(chǎng)的司美格魯肽通過(guò)作用于單一GLP-1靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)減肥效果，能幫助人們減掉原體重的15%。很快，禮來(lái)就研發(fā)出已上市的注射類藥物替爾泊肽（Tirzepatide），該藥同時(shí)針對(duì)GLP-1和GIP（抑胃肽，與GLP-1同屬于腸降血糖素分子）雙靶點(diǎn)，減重效果在體重的21%，略勝一籌。

在6月26日美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）年會(huì)上，禮來(lái)公布了注射類藥物Retatrutide的中期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，這款針對(duì)GLP-1、GIP和胰高血糖素（與肝臟相互作用并升高血糖）的多靶點(diǎn)實(shí)驗(yàn)性藥物使受試者體重減輕了24.2%，這是迄今為止效果最好的減肥藥。

6月26日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的Retatrutide臨床研究論文指出，相較其他GLP-1藥物，Retatrutide在緩解脂肪肝（各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過(guò)多的病變，是一種常見(jiàn)的肝臟病理改變）方面的藥效更好，在服用最高劑量的人中，93%患者的脂肪肝得到緩解。論文認(rèn)為，專門針對(duì)胰高血糖素的藥物有助于治療脂肪肝，因?yàn)檫@種激素在肝臟中直接有受體。據(jù)美國(guó)國(guó)家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計(jì)，約有 24% 的美國(guó)成年人患有非酒精性脂肪肝，但目前還沒(méi)有任何經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療脂肪肝的藥物。

不過(guò)，也有人表示，雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)GLP-1藥物用于治療 2 型糖尿病的前景仍需評(píng)估。英國(guó)一家政府機(jī)構(gòu)在6月27日表示，在沒(méi)有更多證據(jù)的情況下，不會(huì)向 2 型糖尿病患者推薦禮來(lái)公司的替爾泊肽。有更多的證據(jù)表明，單一靶點(diǎn)的GLP-1藥物長(zhǎng)期效益比雙靶點(diǎn)藥物更好?！澳壳吧形创_定替爾泊肽是否物有所值?！?英國(guó)國(guó)家健康與臨床優(yōu)選研究所（NICE）表示，相比于一些單靶點(diǎn)GLP-1藥物，替爾泊肽的血糖控制效果更好，體重也更低，但目前并不清楚此藥物對(duì)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的效果如何。

此外，在副作用方面，Lotiglipron等藥物都存在副作用和安全隱患。最常見(jiàn)的副作用包括惡心、便秘等，大多處于輕度到中度，不過(guò)，隨著藥物劑量增加，副作用程度也會(huì)加深。6月26日禮來(lái)公布的Retatrutide數(shù)據(jù)也顯示，服用較高劑量Retatrutide的患者會(huì)出現(xiàn)心律失?；蛐穆刹积R的情況，發(fā)生頻率較高，均為輕度至中度。美國(guó)彭寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心（Pennington Biomedical Research Center）代謝學(xué)教授Steven Heymsfield 表示，每當(dāng)添加新靶點(diǎn)時(shí)，都應(yīng)該對(duì)安全問(wèn)題進(jìn)行更嚴(yán)格的審查。

據(jù)澎湃科技此前報(bào)道，2023年5月，歐洲食品藥品監(jiān)督管理局（EMA）對(duì)諾和諾德的注射類司美格魯肽和禮來(lái)的替爾泊肽發(fā)出了甲狀腺癌安全信號(hào)。美國(guó)FDA在注射類司美格魯肽的藥品說(shuō)明書(shū)上警告稱，該藥物會(huì)導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物產(chǎn)生甲狀腺腫瘤，對(duì)人類的影響尚不清楚，建議有甲狀腺癌家族史的患者不要服用該藥物。（詳見(jiàn)澎湃科技報(bào)道《禮來(lái)諾和諾德?tīng)?zhēng)奪“減肥藥王”，甲狀腺癌潛在風(fēng)險(xiǎn)仍需調(diào)查》）